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Le logo paramount s'affiche sur l'écran, fondu sur une montagne derrière la ville... Le film commence à Marrakesh, Maroc en 1925 avec le jeune Indiana Jones et le professeur Abner Ravenwood, ils sont à la recherche d'un medaillon égyptien en rapport avec l'arche d'alliance. La pierre révèlera la location de la ville perdue de Tanis. Les deux rencontrent un marchand underground suspect qui possède un crane de crystal, qui tentent de le dissimuler à Indy et Abner. Ravenwood lui en offre 3000$ pour l'artefact mais le marchand ne souhaite lui vendre à aucun prix.

Ravenwood retourne à la tente du marchand et tente de voler le crane de crystal. En sortant de la tente Abner se fait choper par le marchand et ses hommes. Indy arrive aider son mentor en jouant du fouet. Indiana Jones et Abner Ravenwood prennent la fuite en camion, puis volent ensuite une voiture, il y a une course poursuite dans les rues de Marrakech de nuit. Finalement, Indy et Abner s'enfuient par la rivière grace un petit bateau.

Indy demande à Abner pourquoi il a prit autant de risques pour le crane de cristal. Ravenwood révèle à Indy la légende entourant les cranes de cristal. Ils sont supposés être 13, tous dispersés et cachés aux 4 coins du monde. Lorsque tous les cranes de cristal seront réunis dans le temple des cranes, un pouvoir inimaginable et infini sera libéré. Le pouvoir des crânes est encore plus grand que celui de l'arche d'alliance. Le royaume et le temple des crânes de cristal est au Yucatan, caché par les Mayas durant la conquête espagnole...